نورونهای حلزون ورود کلسیم طی پتانسیل عمل گروهی از کانالهای پتاسیمی را فعال میکند. فعالیت این کانالها منجر به جریانهای پتاسیمی رو به خارج میگردند که در رپلاریزاسیون و هیپرپلاریزاسیون متعاقب پتانسیل عمل (AHP) مشارکت دارند(Vatanparast et al., 2007) . این کانالها بر اساس ویژگیهای بیوفیزیکی و فارماکولوژیکی به ۳ دسته ی BK، SK و IK تقسیم میشوند (Vegara et al., 1998). کانالهای BK و SK تا حد زیادی در نورونهای حلزون شناسایی شدند (Gola et al., 1990; Bal et al., 2001). کانالهای BK هدایتپذیری بالایی داشته و فعال شدنشان مستلزم دپلاریزاسیون غشاء و حضور کلسیم میباشد (McManus, 1991) از نظر عملکردی کانالهای BK در رپلاریزاسیون سریع و نیز در AHP سریع۳۶ نقش دارند (Gu et al., 2007). در حالیکه کانالهای SK فعال شدنشان وابسته به حضور کلسیم است (McManus, 1991)، هدایتپذیری کمی دارد و به ولتاژ غیرحساس میباشند (Hallworth et al., 2003; Sah, 1996). کانالهای SK در AHP آهسته۳۷ و متوسط۳۸ مداخله میکنند (Sah and McLachlan, 1992). کانالهای IK نسبت به دو مورد دیگر هدایتپذیری متوسطی دارند، به ولتاژ غیرحساساند و در نورونها یافت نمیشوند و در سلولهای محدودی مثل گلبولهای قرمز و سلولهای اپتلیالی بیان میشوند (Ishii et al., 1997).
۲-۵-۳) کانال های سدیمی
کانال‌های سدیمی وابسته به ولتاژ برای شروع و انتشار پتانسیل‌های عمل در نورون‌ها ضروری هستند. این کانالها پروتئینهای عرض غشائی و کمپلکسی از یک زیر‌واحد α با وزن مولکولی ۲۶۰ کیلودالتون و دو‌زیر‌واحد مجزای β شامل ۱β با وزن مولکولی ۳۶ کیلودالتون و ۲β با وزن مولکولی ۳۳ کیلودالتون می‌باشند. هر زیر‌واحد α پلیپپتید بزرگی از حدود ۲۰۰۰ باقیمانده اسید آمینه است که از چهار تکرار هومولوگ تشکیل شده و هر تکرار شامل شش قطعه عرض غشائی (S1-S6) است. چهار تکرار هومولوگ منفذ کانال را تشکیل می‌دهند و قطعه S4 در هر تکرار بعنوان سنسور ولتاژ عمل می‌کند. زیر واحد آلفا دارای نقش عملکردی اساسی در کانال های سدیمی است و این زیر‌واحد بعنوان جایگاه گیرنده برای تترودوتوکسین۳۹ و ساکسی‌توکسین۴۰ (بلوکرهای کانال سدیمی) عمل می‌کند و از طرفی سم عقرب۴۱ (فعال کننده کانال سدیمی) کانال را تحت تاثیر قرار می‌دهد، بنابراین پیشنهاد شده که زیرواحد مذکور هم در هدایت یونی و هم در فرایند gating کانال دخیل می‌باشد. زیرواحد ۲β از طریق پیوند دی‌سولفید با زیرواحد α پیوند کووالان دارد، در حالی که زیرواحد ۱β پیوند کووالان ندارد. زیرواحد‌های α و β به شدت گلیکوزیله هستند (Catteral, 1995). این کانال‌ها به شدت در طی تکامل حفظ شده‌اند و در بافت‌های مختلف قابل تحریک از جمله عضله قلبی، عضله اسکلتی و سلول‌های عصبی ساختار یکسان دارند.
۲-۵-۴) جریان‌های سدیمی گذرا و مداوم
جریان سدیمی وابسته به ولتاژ (INa) شامل ورود گذرای سدیم است که منجر به دپلاریزاسیون غشا می‌شود. کانال سدیمی بسته به پتانسیل غشا میتواند سه حالت عملکردی متفاوت داشته باشد: بسته، باز (فعال) و غیر فعال. جریان‌های عبوری از کانال‌های باز کنتیک سریعی دارد و در کمتر از یک میلی ثانیه به اوج می‌رسد و در حد چند میلی ثانیه به حد پایه کاهش می‌یابد (Cummins et al., 1994).
در حالیکه INa جریان مسئول فعالیت نورونی است، اما شواهدی مبنی بر حضور یک جریان سدیمی مداوم (INap)42 که مخصوصاٌ در تعدیل تحریک‌پذیری نورونی مؤثر می‌باشد، نیز وجود دارد. این جریان در انواعی از نورون‌ها از جمله آکسون اسکوئید، تالاموس، استریاتوم و نئوکورتکس انسان گزارش شده است و معمولاٌ تنها کسر کوچکی (%۳-۱) از کل جریان پیک سدیم را در نورونها نشان می‌دهد؛ با این حال می‌تواند الگوی تولید پتانسیل عمل را بشدت تحت تأثیر قرار دهد (French et al., 1990; Crill, 1996; Wu et al., 2005).
هنوز جای بحث است که آیا جریان سدیمی مداوم از یک کانال وابسته به ولتاژ متفاوت از کانال سدیمی وابسته به ولتاژ گذرا منشأ می‌گیرد یا نه. یک تئوری اینست که INap بوسیله یک زیرگروه اختصاصی از کانال‌های سدیمی تولید می‌شود. شواهدی که این فرضیه را حمایت می‌کنند نشان می‌دهند که INap آستانهای حدود ۱۰ میلی ولت کمتر از INa دارد. اما از سوی دیگر مشخص شده که INap معمولاٌ بوسیله همان بلوکرهای INa مانند تترودوتوکسین مهار می‌شود. مطالعات بیولوژی مولکولی نشان می‌دهند که به احتمال قوی هر دو جریان مذکور از یک کانال منشأ می‌گیرند، با این تفاوت که شیوه gating کانال در این جریان‌ها یکسان نیست (یک روش Slow-gating برای جریان INap وجود دارد) (Stafstrom, 2007).
۲-۶) تعدیل کانالهای یونی توسط فسفریلاسیون
شواهد قابل توجهی وجود دارند که نشان میدهد مسیرهای سیگنالینگ داخل سلولی از جمله مسیرهای مربوط به پروتئین کینازها۴۳ میتواند فعالیت کانالهای یونی مختلف را تعدیل کنند. فسفریلاسیون کانالهای یونی منجر به تغییرات ساختاری و به دنبال آن تغییرات عملکردی کانالهای یونی و همچنین تغییر فعالیت الکتریکی نورونها میشود (Iskande et al., 1995). پروتئین کینازها بواسطه تحریک گیرندههای گلوتامات متابوتروپیک۴۴ (mGluRS) فعال میشوند. در ادامه مروری خواهیم داشت بر رسپتورهای مذکور و پروتئین کینازها.
۲-۶-۱) گیرنده متابوتروپیک
گلوتامات نوروترنسمیتر تحریکی عمده در مغز پستانداران است، وجود رسپتورهای گلوتامات تعدیلی-عصبی که گیرندههای گلوتامات متابوتروپیک نامیده میشوند، مکانیسمی را فراهم میآورد که بهوسیلهی آن گلوتامات میتواند از طریق مسیرهای سیگنالینگ پیامبر ثانویه، تحریکپذیری سلولی و انتقال سیناپسی را در سرتاسر سیستم اعصاب مرکزی تعدیل کند. mGluRS اعضای ابرخانواده رسپتور جفت شده با G-پروتئین۴۵ (GPCR) میباشند که فراوانترین خانوادهی ژنی رسپتور، در ژنوم انسانی هستند. GPCR، پروتئینهای بایند شده به غشا هستند که بوسیلهی لیگاندهای خارجسلولی نظیر پپتیدها و نوروترانسمیترها فعال میشوند، باعث انتقال سیگنالهای درون سلولی از طریق برهمکنشها با G-پروتئین میشوند و دارای N ترمینال بسیار بزرگ برای اتصال گلوتامات هستند (Kew and Kemp, 2005; Colleen M. Niswender and P. Jeffrey Conn, 2010). تغییر حاصله در ساختار GPCR ناشی از بایندینگ لیگاند G-پروتئین را فعال میکند. G-پروتئین از یک کمپلکس هتروتریمریک زیرواحدهای α ، β و γ تشکیل شده است. G-پروتئینها در حالت غیرفعالشان به گوآنوزین ۵-دی فسفات (GDP) متصلند و فعالسازی G-پروتئین باعث مبادلهی گوآنوزین ۵-تری فسفات(GTP) با GDP در زیرواحد α میشود. سپس زیرواحدهای G-پروتئین فعال شده عملکرد افکتورهای مختلف نظیر آنزیمها، کانالهای یونی و عوامل رونویسی را تعدیل میکنند. غیرفعالسازی زمانی رخ میدهد که GTP متصل شده به GDP هیدرولیز میشود (Colleen M. Niswender and P. Jeffrey Conn, 2010).
هشت گیرنده متابوتروپیک گلوتامات با توالیهای مولکولی مشخص تا به امروز شناخته شده که بر اساس سیستمهای پیامبر ثانویهشان، همسانی توالی و فارماکولوژی آگونیستی و آنتاگونیستی به سه گروه متمایز تقسیم میشوند (Dingledine et al., 1999; Kunishima et al., 2000; Meldrum et al., 1999). گروه I شامل(۵ و ۱) mGlu میباشند که با Gq / G11 جفت میشوند و فسفولیپاز Cβ را فعال میکنند که منجر به هیدرولیز پلیفسفواینوزیتید (PI) و تولید اینوزیتول ۱,۴,۵تریفسفات (IP3) و دیآسیل گلیسرول (DAG) میشوند، این مسیر منجر به فعالسازی پروتئین کیناز C میشود (Colleen M. Niswender and P. Jeffrey Conn, 2010). گروه II شامل ۳) و mGlu (2 و گروه III، شامل mGlu (4, 6, 7, 8) میباشند که فعالیت آدنیلیل سیکلاز را مهار میکنند. گروه II و III با پروتئینهای Gi/o جفت میشوند و در سیستم اعصاب مرکزی مسیرهای را به راه میاندازند که منجر به، مهار کانالهای کلسیمی حساس به ولتاژ، مهار یا تحریک cAMP، تحریک هیدرولیز PI و فعالسازی مسیرهای پروتئین کیناز فعال کننده میتوژن (MAP) میشود (Pin and Duvoisin, 1995; Conn and Pin, 1997).
۲-۷) پروتئین کینازها
پروتئین کینازها آنزیمهایی هستند که سوبستراهای پروتئینی را بوسیلهی انتقال یک گروه فسفات از یک دهنده با انرژی بالا مانند ATP و GTP فسفریله میکنند (Blagden and de Bono, 2005). فسفریله شدن پروتئین جنبههای متعدد عملکرد سلولی مانند تقسیم، متابولیسم، بقا و آپوپتوز را تنظیم میکنند (Cheetham, 2004, Kondapalli et al., 2005). این آنزیمها نقش اساسی در یکپارچگی شبکههای سیگنالینگ در سلولهای یوکاریوت دارند و فرایندهای سلولی بیشماری را طی رشد و تکامل تنظیم میکنند. پروتئین کینازها بر اساس آمینواسیدهایی که مورد هدف قرار میدهند به دو دسته تقسیم میشوند دستهی اول تیروزین کینازها هستند که اسیدآمینه تیروزین را فسفریله کرده و خود شامل دو گروه تیروزین کیناز رسپتوری و تیروزین کیناز غیر رسپتوری میباشند. دستهی دوم سرین-ترئونین کینازها هستند که سرین و ترئونین را فسفریله میکنند و محلول در سیتوپلاسم هستند. پروتئین کیناز A و C جزء دستهی اخیر میباشند (Shchemelinin et al., 2006).
۲-۷-۱) PKA و اثر بر کانالهای یونی
یکی از سادهترین اعضای خانواده PK، پروتئین کیناز وابسته بهcAMP میباشد. فرایندهایی که cAMP درون سلولی را افزایش میدهد منجر به فعالسازی PKA میشود. PKA از دو زیرواحد کاتالیکی و دو زیرواحد تنظیمی تشکیل شدهاند که در حالت غیرفعال دو زیرواحد تنظیمی به یکدیگر متصلاند و جایگاههای فعال زیرواحد کاتالیکی را میپوشانند. زیرواحد تنظیمی دارای دو دمین متصل شونده به cAMP در پایانهی کربوکسیلی خود میباشد. پروتئینهای لنگری کیناز A (AKAP) که بعنوان داربست برای PKA به کار میروند، بوسیله پایانهی آمینی زیرواحد تنظیمی آنزیم را در جایگاههای خاص در سلول متمرکز میکنند و بنابراین محیطهای کوچک برای سیگنالینگ PKA فراهم میشود. زیرواحد کاتالیک دارای یک دمین انتهایی آمینی برای اتصال به ATP و یک دمین انتهایی کربوکسیلی برای اتصال به سوبسترای خود و آمینواسیدهای حفاظت شده برای انتقال فسفات به سوبسترا میباشد (Taylor et al., 2004).
تعداد زیادی از مطالعات نشان دادهاند که چندین پروتئین کیناز در تعدیل درد ضروری هستند بویژه شواهد قوی دلالت بر این دارند که PKA و PKC در ایجاد و حفظ حساسسازی مرکزی دخیل هستند. افزایش در تحریکپذیری نورونی مثل آنهایی که مرتبط با حساسسازی مرکزی هستند بطور عمده از تعدیل وابسته به فسفریله شدن کانالهای یونی منتج میشوند. کانالهای پتاسیمی دریچهدار وابسته به ولتاژ، تعیین کنندههای مهم تحریکپذیری نورونی در سیستم اعصاب مرکزی هستند. بنابراین تغییرات در عملکرد کانال K+ احتمالا” به تحریکپذیری افزایش یافته

این مطلب رو هم توصیه می کنم بخونین:   پایان نامه با موضوعنظم اجتماعی، لیبرالیسم، مصرف کنندگان، مالکیت خصوصی
دسته‌ها: No category

دیدگاهتان را بنویسید